干細(xì)胞藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化中的常見問題——CMC藥學(xué)篇
編者按：
海南博鰲樂城的生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)政策雖已取得一定進(jìn)展，但依然任重道遠(yuǎn)。根據(jù)先行區(qū)的定價(jià)公告來看，其將干細(xì)胞治療項(xiàng)目嚴(yán)格限定在經(jīng)Ⅱ/Ⅲ期臨床驗(yàn)證的安全范圍內(nèi)。在此背景下，干細(xì)胞成藥成為越來越多企業(yè)的選擇。然而，制藥是一個(gè)嚴(yán)肅的話題， GMP級別對無菌藥品生產(chǎn)提出了哪些具體要求呢？實(shí)驗(yàn)室的生產(chǎn)工藝與規(guī)模化生產(chǎn)之間存在哪些顯著差異呢？在物料、設(shè)備、操作區(qū)域等方面該如何管控呢？在質(zhì)量研究方面，需要進(jìn)行哪些具體的研究呢？IND申報(bào)前需要做哪些準(zhǔn)備？ CTD文檔到底怎么撰寫？
這些問題看似簡單，但對于那些尚未接受過制藥規(guī)范系統(tǒng)培訓(xùn)的科研機(jī)構(gòu)和生物技術(shù)企業(yè)而言，實(shí)則如同一座橫亙在成藥前行道路上的高山。九芝堂美科作為中國再生醫(yī)學(xué)的先鋒企業(yè)，積累了百余批無菌藥品的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)；成功推動3項(xiàng)具有開創(chuàng)性意義的干細(xì)胞新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）獲批；搭建了CQDMO服務(wù)平臺，為科研機(jī)構(gòu)及行業(yè)相關(guān)企業(yè)提供生產(chǎn)、檢測、申報(bào)及咨詢等一站式服務(wù)。
作為干細(xì)胞成藥系列文章的開篇之作，本文將聚焦于干細(xì)胞藥物研發(fā)的核心要點(diǎn)，旨在拋磚引玉，為從業(yè)者提供實(shí)用的參考與啟發(fā)，攜手推動干細(xì)胞藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程。
在干細(xì)胞藥物研發(fā)的賽道上，每一步都像是在黑暗中摸索前行。從實(shí)驗(yàn)室的微弱光芒到臨床應(yīng)用的曙光初現(xiàn)，從IND（Investigational New Drug）申請的艱難起步到NDA（New Drug Application）的最后沖刺，這是一場充滿未知與挑戰(zhàn)的漫長旅程。其中，關(guān)鍵的藥學(xué)（CMC，Chemistry, Manufacturing and Controls，即化學(xué)、制造和控制）研究更是重中之重。若處理不當(dāng)，可能為未來埋下重重隱患。
九芝堂美科憑借卓越的工藝開發(fā)與規(guī)?；a(chǎn)能力，打造了全球領(lǐng)先的CQDMO（Contract Quality, Development and Manufacturing Organization）服務(wù)平臺，為客戶提供從CMC研究到IND申報(bào)及商業(yè)化生產(chǎn)的全方位支持。這一平臺不僅為干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化與商業(yè)化注入強(qiáng)勁動力，也為客戶帶來顯著的成本優(yōu)勢與市場競爭力。
生產(chǎn)環(huán)境控制：潔凈空間的多維防護(hù)體系
人體臨床試驗(yàn)用干細(xì)胞的生產(chǎn)必須在符合藥品GMP條件下進(jìn)行，以防止混淆、差錯、污染和交叉污染，確保產(chǎn)品的安全性、均一性和穩(wěn)定性。廠房設(shè)施設(shè)計(jì)中需設(shè)立獨(dú)立的潔凈區(qū)域，避免不同級別的污染；空氣凈化系統(tǒng)需達(dá)到特定的粒子數(shù)和微生物限度；設(shè)備必須經(jīng)過嚴(yán)格驗(yàn)證，確保其性能和清潔度等等。所有操作都必須有完整的文檔記錄，便于審計(jì)和追蹤。
根據(jù)我國公布的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)盡量避免使用抗生素。企業(yè)需通過潔凈環(huán)境控制（如B+A級）、設(shè)備創(chuàng)新和工藝優(yōu)化實(shí)現(xiàn)無抗生素生產(chǎn)，保障產(chǎn)品質(zhì)量。
生產(chǎn)工藝開發(fā)：從實(shí)驗(yàn)室到工廠的工藝躍遷
在細(xì)胞藥物研發(fā)過程中，生產(chǎn)企業(yè)需要提供與臨床試驗(yàn)階段相適應(yīng)的生產(chǎn)工藝的詳細(xì)步驟、參數(shù)以及生產(chǎn)過程控制措施。生產(chǎn)工藝應(yīng)經(jīng)過從實(shí)驗(yàn)室工藝到人體臨床試驗(yàn)用工藝的轉(zhuǎn)化研究評價(jià)，以支持工藝的合理性和穩(wěn)健性，滿足臨床期間細(xì)胞藥物的供應(yīng)需求，并確保產(chǎn)品的安全性和工藝、質(zhì)量的可控性。這些工作是準(zhǔn)備IND申報(bào)的重要基礎(chǔ)。
如果在臨床試驗(yàn)期間需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝變更，建議參考CDE《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）等，分析變更前后產(chǎn)品在安全性、有效性（視具體情況）和質(zhì)量可控性等方面的可比性。
然而，如果臨床試驗(yàn)即將進(jìn)入Ⅲ期，建議避免隨意開展工藝變更，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)、患者安全危機(jī)、數(shù)據(jù)失效及成本失控等問題。企業(yè)應(yīng)在研發(fā)早期構(gòu)建工藝開發(fā)體系，做好風(fēng)險(xiǎn)前置，至少在Ⅲ期前實(shí)現(xiàn)工藝的穩(wěn)定性，夯實(shí)企業(yè)的競爭力。
質(zhì)量研究和質(zhì)量控制：三維立體質(zhì)量網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建
干細(xì)胞產(chǎn)品具有多樣性、異質(zhì)性、復(fù)雜性等特性，因此對干細(xì)胞產(chǎn)品的質(zhì)量研究應(yīng)全面且持續(xù)。建議選擇代表性的生產(chǎn)批次（如非臨床研究批次、臨床試驗(yàn)批次、商業(yè)化生產(chǎn)批次）和合適的生產(chǎn)階段樣品（如細(xì)胞庫、中間品、原液和制劑等）進(jìn)行研究。質(zhì)量研究應(yīng)涵蓋細(xì)胞特性分析、功能性分析、純度分析和安全性分析等方面，并根據(jù)產(chǎn)品的自身特性增加其他相關(guān)的研究項(xiàng)目。
企業(yè)應(yīng)建立細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略，建議采用中間品的質(zhì)量檢驗(yàn)和終產(chǎn)品放行檢驗(yàn)相結(jié)合的機(jī)制。質(zhì)量控制一般應(yīng)考慮鑒別、生物學(xué)效力、純度、雜質(zhì)、細(xì)胞數(shù)量（活細(xì)胞數(shù)）和一般檢測（如無菌、支原體、內(nèi)毒素、外觀、除細(xì)胞之外的其他外源性異物等）等。
穩(wěn)定性研究：時(shí)空維度下的質(zhì)量預(yù)言
細(xì)胞治療產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究基本原則可參照一般生物制品穩(wěn)定性研究的要求，并根據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)、臨床用藥需求，以及保存、包裝和運(yùn)輸情況設(shè)計(jì)合理的研究方案。例如，液體劑型需關(guān)注振蕩對細(xì)胞的影響，冷凍劑型需關(guān)注凍存、復(fù)蘇對細(xì)胞的影響等。
通常情況下，細(xì)胞治療產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究需要規(guī)劃3-5年的系統(tǒng)性研究，通過加速試驗(yàn)縮短時(shí)間窗口、多級檢測覆蓋質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，最終實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到臨床的閉環(huán)管理。在IND申報(bào)階段，細(xì)胞制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)涵蓋樣品的保存、運(yùn)輸和使用的各個(gè)階段，在滿足臨床應(yīng)用基本要求的前提下，可在臨床試驗(yàn)期間進(jìn)一步補(bǔ)充和完善穩(wěn)定性研究。
九芝堂美科：干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的賦能者與創(chuàng)新先鋒
九芝堂美科的CQDMO服務(wù)平臺憑借強(qiáng)大的核心競爭力，為科研院所及相關(guān)企業(yè)提供干細(xì)胞藥品全生命周期的工藝賦能。作為集研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)檢于一體的超級工廠，九芝堂美科采用獨(dú)特的低氧培養(yǎng)工藝，實(shí)現(xiàn)了從單一供者生產(chǎn)1000萬份成品的高效擴(kuò)增能力，成功突破了干細(xì)胞行業(yè)發(fā)展的技術(shù)瓶頸，正在成為干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)制定者與創(chuàng)新加速器。
在工藝開發(fā)階段，九芝堂美科高效的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，能夠精準(zhǔn)洞察客戶需求，為其量身定制專屬的工藝開發(fā)方案。通過優(yōu)化細(xì)胞培養(yǎng)條件、提升細(xì)胞擴(kuò)增效率，驗(yàn)證工藝的穩(wěn)健性和可重復(fù)性等，有效縮短工藝開發(fā)周期，為客戶搶占市場先機(jī)提供了有力支持。
進(jìn)入生產(chǎn)階段，九芝堂美科經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)，為客戶量身定制靈活的生產(chǎn)策略，精準(zhǔn)滿足從臨床前研究到臨床試驗(yàn)，再到商業(yè)化生產(chǎn)等不同階段的產(chǎn)品生產(chǎn)需求。特別是在細(xì)胞建庫環(huán)節(jié)，九芝堂美科根據(jù)客戶的特定需求，提供從中小規(guī)模到大規(guī)模的定制化細(xì)胞建庫服務(wù)。這一服務(wù)不僅有效降低了生產(chǎn)成本，還為客戶的未來商業(yè)化生產(chǎn)提供了堅(jiān)實(shí)保障，助力客戶在激烈的市場競爭中脫穎而出，搶占先機(jī)。
在IND申報(bào)階段，九芝堂美科專業(yè)的項(xiàng)目申報(bào)團(tuán)隊(duì)已成功助力3項(xiàng)具有開創(chuàng)性意義的干細(xì)胞新藥臨床試驗(yàn)申請獲批，其中每項(xiàng)臨床試驗(yàn)均為全國或全球首例。九芝堂美科憑借深厚的專業(yè)知識和豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為客戶提供全方位的專業(yè)支持，協(xié)助客戶精準(zhǔn)制定注冊策略，精心準(zhǔn)備申報(bào)資料，為客戶的項(xiàng)目推進(jìn)保駕護(hù)航。
從干細(xì)胞藥品的研發(fā)到成功上市，這是一場與時(shí)間賽跑、與技術(shù)較量的艱難征程。九芝堂美科愿攜手行業(yè)同仁，共同為干細(xì)胞藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化繪制新的藍(lán)圖，開啟新的征程。
